Aspetti patologici endometriosi, i target per una diagnosi rapida

È importante comprendere bene i meccanismi patogenetici alla base dell'endometriosi per sviluppare nuovi marcatori diagnostici e fornire nuovi metodi di trattamento. Vediamole insieme nel dettaglio in questo articolo scritto per voi sulla base di due importantissime e recenti pubblicazioni scientifiche.
Aspetti Patologici dell'endometriosi

Di cosa parla questo articolo?

L’endometriosi è una patologia infiammatoria cronica che causa dolore cronico  ed infertilità nel 10-15% delle donne in età riproduttiva.

Ciascuna delle sue tre forme pelviche distinte (peritoneale, ovarica e rettovaginale) ha manifestazioni specifiche, ma la dismenorrea e il dolore pelvico cronico non mestruale sono le manifestazioni più comuni.

Pertanto, l’endometriosi è una malattia invalidante, caratterizzata dalla presenza di tessuto simile all’endometrio o di una cicatrice al di fuori della cavità uterina. 

È importante comprendere bene i meccanismi patogenetici alla base dell’endometriosi per sviluppare nuovi marcatori diagnostici e fornire nuovi metodi di trattamento.

Vediamole insieme nel dettaglio in questo articolo scritto per voi sulla base di due importantissime e recenti pubblicazioni scientifiche. 

Meccanismi Patogenetici

Le alterazioni molecolari alla base della patogenesi della malattia sono classificate in vari gruppi: 

  • regolatori della carcinogenesi, 
  • modulatori della risposta immunitaria,
  • induttori dell’infiammazione,
  • induttori dello stress ormonale, 
  • induttori dello stress ossidativo, e 
  • regolatori epigenetici (Fig.1 )

Fig. 1 Meccanismi Patogenetici endometriosi

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Carcinogenesi

La carcinogenesi è un processo a più fasi che culmina con la formazione di tumori maligni.

Circa il 68% dei geni alterati nell’endometriosi svolge un ruolo importante nelle vie della carcinogenesi.

L’induzione della proliferazione delle cellule endometriali è stimolata dal fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), importante nell’ angiogenesi uterina.

È stato infatti  dimostrato che i polimorfismi genetici del VEGF giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’endometriosi.

La carcinogenesi causata dall’endometriosi comprende diverse mutazioni geniche che portano alla modulazione della via PI3K/AKT e inducono l’adesione focale, con conseguente deposito di tessuto endometriale in siti distanti, dando origine alla patologia.

PI3K media lo stress del reticolo endoplasmatico e AKT facilita la sopravvivenza cellulare aumentando la risposta agli estrogeni. 

Risposta immunitaria innata

Nell’endometriosi la componente immunitaria risulta compromessa.

I livelli di macrofagi circolanti nel microambiente endometriosico sono infatti molto elevati. Essi sono responsabili nella progressione della patologia.

Questi macrofagi sono tolleranti ai detriti cellulari ed aggravano la formazione della lesione. 

Il microambiente endometriosico presenta un numero inferiore di cellule dendritiche mature circolanti ed un numero maggiore di cellule dendritiche immature.

Questa disfunzione nella maturazione dendritica causa una ridotta eliminazione dei detriti cellulari ed un aumento della migrazione dei detriti endometriali nella cavità peritoneale, con conseguente angiogenesi e crescita della lesione. 

La presenza di mastociti attivati nel microambiente endometriosico innesca la degranulazione che causa il rilascio di citochine pro-infiammatorie che attirano eosinofili, neutrofili, cellule dendritiche e macrofagi maturi. 

Anche i livelli di eosinofili e neutrofili risultano più elevati durante la malattia.

L’aumento della loro concentrazione porta ad un incremento della chemiotassi delle cellule endometriosiche nel liquido peritoneale.

Ciò causa l’adesione fibrosa delle cellule endometriosiche ai siti ectopici.

Inoltre, la degranulazione dei neutrofili porta all’attrazione di altre cellule immunitarie verso l’area endometriosica, con conseguente angiogenesi. 

Risposta immunitaria acquisita

L’endometriosi è spesso considerata un disturbo autoimmune a causa dell’attivazione della risposta immunitaria sulla lesione endometriosica e sulle cellule endometriosiche. Da diversi studi emerge un notevole aumento dei livelli di cellule B e plasmacellule nei campioni endometriosici ed un’aumentata produzione di anticorpi contro i detriti e le cellule endometriosiche. La risposta immunitaria correlata all’endometriosi  vede coinvolti diversi tipi di cellule T. 

Le cellule T helper di tipo 1 sono aumentate nelle lesioni endometriosiche rispetto alle cellule di tipo 2 e causano il rilascio di citochine proinfiammatorie che aggravano le risposte immunitarie. 

Mentre, la riduzione dei livelli di cellule T helper di tipo 2 nel microambiente endometriosico determina una riduzione dei livelli di citochine antinfiammatorie. 

Pertanto, queste anomalie nel numero di linfociti contribuiscono alle lesioni endometriosiche. 

Le endometriosi extrapelviche,  difficili da valutare in quanto richiedono un esame istologico approfondito, sono più comunemente riscontrate in pazienti con disturbi autoimmuni. Pertanto, l’infiammazione e le alterazioni del sistema immunitario possono costituire una base per lo sviluppo dell’endometriosi in sedi distanti attraverso la diffusione linfatica o ematogena delle cellule endometriosiche. 

La comprensione dell’autoimmunità e della disregolazione immunitaria nell’endometriosi può fornire marcatori diagnostici plausibili e offrire nuove strategie terapeutiche. Si ipotizza che gli autoanticorpi svolgano un ruolo importante nella patogenesi dell’endometriosi.

Autoanticorpi come Anti SLP2, Anti- TMOD3, AntiTOM3, Anti PDIKL1L, Anti stx5 potrebbero essere utilizzati come marcatori diagnostici non invasivi per identificare l’endometriosi anche nelle fasi iniziali.

Componenti infiammatorie nell'endometriosi

L’infiammazione svolge un ruolo importante nell’avvio e nella progressione dell’endometriosi.

Le citochine pro-infiammatorie, le interleuchine (IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11 e IL-33), l’INFγ e il TGF β sono presenti in grandi quantità nel microambiente endometriosico.

Queste interleuchine si comportano come un iniziatore di cascata e attivano altri regolatori dell’infiammazione.

La presenza di IL- 1 β aumenta i livelli di IL-6 e IL-8, portando al rilascio della molecola di adesione ICAM1. 

Questo, a sua volta, causa un aumento dell’adesione cellulare delle cellule endometriosiche, della proliferazione e della formazione di lesioni. L’IL-1 β innesca anche l‘attivazione della cicloossigenasi 2 (COX2), che attiva la produzione di prostaglandina E2 e RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed andpresumably Secreted)

L’aumento dei livelli di prostaglandina E2 e RANTES nella cavità pelvica sono causa del dolore pelvico cronico e della dismenorrea.

 Anche i livelli di IL-33 sono risultati molto elevati nel plasma e nel liquido peritoneale delle pazienti affette da endometriosi. L’IL-33 porta alla produzione di citochine pro-infiammatorie e angiogeniche. Le pazienti affette da endometriosi con alti livelli di IL-33 hanno mostrato un aumento della proliferazione cellulare e della vascolarizzazione. 

L’alterazione del TGF β è un altro fattore importante nella patogenesi dell’endometriosi in quanto regola negativamente la produzione di interleuchina e induce l’infiammazione. 

In conclusione, possiamo notare come la disfunzione immunitaria è un fattore primario associato all’endometriosi. La comprensione dell’infiammazione nell’endometriosi può aiutare a stabilire una strategia di trattamento adeguata per allievare sintomi come il dolore cronico e può portare ad una riduzione delle dimensioni delle lesioni.

Alterazione ormonale

L’effetto degli ormoni sull’endometriosi è innegabile.

L’aumento della dipendenza dagli estrogeni e della resistenza al progesterone contraddistinguono la patologia. 

I recettori degli estrogeni ERα ed ERβ sono presenti in quantità maggiori sia a livello di mRNA che di proteine e mostrano una maggiore attività. 

Nell’endometriosi è stata osservata un’espressione circa 140 volte maggiore del recettore degli estrogeni che interagisce con la proteina MAD2, con inibizione dell’assemblaggio del fuso nel ciclo cellulare e conseguente proliferazione cellulare incontrollata.

I recettori del progesterone (PRA e PRB) sono anch’essi coinvolti nell’endometriosi. La ridotta espressione di PRB è attribuibile alla resistenza al progesterone e alla mancanza del meccanismo di regolazione degli estrogeni.  Le mutazioni nell’enzima 17β-idrossisteroide deidrogenasi 1 (HSD17B1), responsabile della conversione dell’estrone in estradiolo, determinano un’aumentata estrogeno-dipendenza ed aumentano la patogenesi dell’endometriosi e il rischio di infertilità associato all’endometriosi. I principali polimorfismi genetici associati all’induzione ormonale nell’endometriosi sono mutazioni del citocromo P450. In particolare, le mutazioni nel CYP17 e nel CYP19 svolgono un ruolo importante nella via metabolica degli estrogeni. Un aumento dei livelli di citocromo P450 porta un aumento della disponibilità di estrogeni e della resistenza al progesterone. La valutazione di questo enzima può essere un interessante biomarcatore per la diagnosi di endometriosi. 

Essendo la disfunzione ormonale l’elemento principale dell’endometriosi, le pazienti sottoposte a trattamento ormonale mostrano una riduzione del dolore cronico, delle recidive e delle dimensioni della lesione. Pertanto, ad oggi  le strategie di trattamento standard includono i contraccettivi orali per ridurre la dismenorrea e la dispareunia.

Stress Ossidativo

L’ambiente endometriosico è sovraccarico di specie reattive dell’ossigeno (ROS). 

I ROS sono mediatori infiammatori prodotti durante il normale metabolismo dell’ossigeno la cui presenza viene solitamente annullata dai sistemi antiossidanti.

Nell’endometriosi si crea uno squilibrio tra antiossidanti e ROS con conseguente stress ossidativo.

I ROS sono generati nell’endometriosi a causa dell’elevato metabolismo del ferro presente in eccesso nell’ambiente endometriosico derivante dai componenti della mestruazione, come eritrociti peritoneali lisati, macrofagi carichi di emosiderina e cellule stromali endometriali apoptotiche.

Questo ambiente innesca l’infiammazione attraverso la via NF-KB. L’attivazione di NF-KB favorisce il rilascio da parte dei macrofagi di fattori pro-infiammatori come IL-1, IL-6, IL-8 e TNF α e dei promotori della crescita VEGF, RANTES e ICAM1, causando un aumento della sopravvivenza cellulare e dell’infiammazione. Gli elevati livelli di ROS nell’endometriosi contribuiscono alla disfunzione mitocondriale delle cellule ghiandolari endometriali che comporta una riduzione della produzione di superossido dismutasi (SOD), un enzima antiossidante.

La perdita di SOD porta a un aumento dei livelli del  radicale superossido, causando stress ossidativo e infiammazione. Gli enzimi antiossidanti quali SOD, glutatione reduttasi, glutatione perossidasi e catalasi risultano presenti in misura ridotta ridotti nel siero e nel liquido peritoneale delle pazienti con endometriosi e ciò comporta un aumento dei livelli di ROS che attivano le vie di segnalazione di MAPK ed ERK, portando ad un’aumentata espressione dei fattori di trascrizione e determinando un enorme potenziale replicativo.

Lo stress ossidativo svolge quindi un ruolo importante nella patogenesi dell’endometriosi inducendo infiammazione, angiogenesi e sopravvivenza cellulare. 

Studi recenti dimostrano inoltre che i microRNA svolgono un ruolo importante nella progressione dell’endometriosi, attivando i principali regolatori dello stress ossidativo. I miRNA regolano l’espressione di VEGF, MMP3  che danno il via ad una cascata di geni correlati all’ipossia e allo stress ossidativo, peggiorando il microambiente endometriosico. 

Istologicamente, l‘endometriosi infiltrante profonda mostra un coinvolgimento miofibroblastico simile alla muscolatura liscia con la presenza di aree fibrotiche con aggregati di cellule muscolari lisce e vasi sanguigni, insieme a strutture nodali che si espandono progressivamente. 

L’identificazione di queste forme istologiche può fornire un approccio diagnostico migliore per l’identificazione di questo genere di endometriosi. La vascolarizzazione nell’endometriosi può fornire importanti prospettive per una nuova diagnosi e per i risultati terapeutici. 

Regolazione Epigenetica

I fattori ambientali e lo stile di vita contribuiscono all’avvio delle modificazioni epigenetiche.

Le modifiche del DNA e delle proteine istoniche mediante metilazione, acetilazione, fosforilazione e ubiquitinazione svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell’endometriosi.

Le regolazioni epigenetiche portano all’attivazione e all’inattivazione di vari geni e piccoli regolatori molecolari come i microRNA.

È stato dimostrato che l’aumento della disponibilità di estrogeni nel microambiente endometriosico innesca queste regolazioni epigenetiche che vanno ad interessare principalmente la famiglia delle DNA metiltransferasi che comprende enzimi che metilano le isole CpG, con conseguente modificazione dei componenti genetici.

Questi cambiamenti determinano un aumento della sopravvivenza cellulare, dell’adesione fibrosa e della progressione dell’endometriosi.

I geni regolati dai miRNA svolgono un ruolo importante nelle vie steroidee, nelle vie dell’apoptosi, nelle vie dell’angiogenesi e nelle modificazioni epigenetiche come l’acetilazione e la metilazione degli istoni.

Tecniche recenti come le tecnologie NGS e OMICS possono aiutare a comprendere l’effetto causato da miRNA sulle cellule endometriosiche.

L’identificazione di regolazioni epigenetiche come la modificazione degli istoni, la metilazione del DNA e la regolazione dei miRNA, possono essere fondamentali per individuare marcatori specifici e bersagli farmacologici per combattere l’endometriosi.

La ricerca, unica soluzione per un corretto trattamento ed una rapida diagnosi

Sestre, lavora in prima linea nella Ricerca e sta rivoluzionando l’approccio ai trattamenti alternativi della patologia.

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L’endometriosi ci accompagna da decenni, tuttavia le conoscenze attuali sulla sua patogenesi sono molto limitate. Il trattamento farmacologico risulta essere ad oggi  essenziale per ridurre il dolore e le sofferenze causate dalla malattia. 

Ogni progresso nella comprensione della fisiopatologia dell’endometriosi aumenta le possibilità di trovare il giusto trattamento non ormonale per la malattia. Tuttavia, la strada da percorrere per passare dagli studi preclinici alla sperimentazione clinica è ancora lunga.

L’obiettivo di sestre, in prima linea nel sostenere la ricerca in ambito dell’endometriosi,  è quello di colpire in maniera diretta l’infiammazione, le citochine, i ROS, le vie apoptotiche e autofagiche e i geni promotori del tumore, attraverso un approccio nutraceutico che ha la capacità di agire su più patway biochimici coinvolti nella patogenesi della malattia.

I farmaci antinfiammatori interferiscono con la funzione degli enzimi COX 1 e 2, inibendo la produzione di prostaglandine. Alcuni farmaci con proprietà antiproliferative e anti-angiogeniche sono già stati autorizzati per l’uso nei pazienti oncologici. Tuttavia, a causa dell‘elevato rischio di effetti collaterali e della loro incompatibilità con la funzione riproduttiva e le possibilità di gravidanza, sono inappropriati per il trattamento dell’endometriosi, soprattutto nei soggetti giovani. 

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